新冠消退后，mRNA疫苗企业将如何破局

生物医药观察

2024-01-26

mRNA技术，被称为“万能钥匙”。

理论上，mRNA可以被设计成表达任何蛋白质，来诱导所需的免疫反应，因此能够防治几乎所有疾病，未来极有可能带来生物医药领域的巨变。

目前，全球已上市的10款mRNA疫苗，均为新冠疫苗，来自国外的美德纳、拜恩泰科、第一三共，以及本土的艾博生物、斯微生物、石药集团等多家企业。

mRNA新冠疫苗的广泛应用，促使mRNA疗法市场强劲增长。

以全球两家mRNA疫苗技术龙头企业为例，截至2023年12月，美德纳的市值从2020年年初的65.8亿美元飙涨至361.8亿美元，拜恩泰科的市值也从76.8亿美元升至252.5亿美元。

只是，mRNA技术一度获得了前所未有的关注，又一度消退。

2022年，全球mRNA疗法市场达到600亿美元，预计到2028年，将为210亿美元。

这一预测的下降，源于新冠肺炎大流行的结束。

不再和新冠捆绑后，mRNA技术还将有哪些新的应用？各大企业如何破局？

免疫疗法、蛋白质替代疗法以及基因编辑，或成为新的发力方向。

mRNA技术的应用蓝海才刚拉开帷幕。

❶

从新冠到癌症，从疫苗到基因编辑

应用前景广阔

mRNA，全称信使核糖核酸。

基本原理为，mRNA药物通过将修饰过的mRNA模板注射到细胞质内，刺激细胞产生相应的蛋白物质，从而激活免疫系统，产生免疫反应。

相比其他疫苗技术，mRNA疫苗优势明显——

研发周期短

以前研制疫苗，需要在体外培养病毒或蛋白质。现在通过mRNA技术，直接把病毒的遗传物质打入体内，让人体自发地产生病毒蛋白质抗原，疫苗研发周期被缩短了，更易生产推广。

副作用少，安全性高

mRNA不会整合进宿主细胞基因组，因此不会诱发基因突变，减少潜在的肿瘤风险和遗传问题等。

精准高效，时间持久

通过当前的修饰方式和递送技术，mRNA疫苗更加稳定，可以快速进入细胞内发挥作用，为人体免疫系统的激活提供更准确的抗原蛋白、更持久的抗原体内留存时间，也就是保护时间更久。

图源：壹图网

新冠之外，mRNA疗法的应用前景十分广泛。

比如，癌症疫苗。

全球疫情暴发前，癌症便一直是mRNA领域的主要研究方向。美德纳和拜恩泰科，最初也是将mRNA癌症疫苗作为重要研发管线。

1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验就已经在乳腺癌患者中开展，随后拓展到卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种。

因此，癌症疫苗被称为“mRNA下半场最大的蛋糕和蓝海”。

另一个则是，传染病疫苗。

mRNA技术近年来在流感病毒、艾滋病病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、禽流感病毒、人类免疫缺陷病毒等领域取得了重要临床前及临床新进展。

带状疱疹、肺结核、细菌性脑膜炎、黄热病等也在研究范围。

从短期来看，即将可能商业化的产品为RSV mRNA疫苗、流感mRNA疫苗、癌症疫苗。

●RSV mRNA疫苗：

2023年7月，美德纳向欧洲药品管理局提交了RSV疫苗mRNA-1345的上市许可申请，最快将于今年第二季度获批。

●流感 mRNA疫苗：

2023年9月，美德纳披露其流感mRNA疫苗mRNA-1010的相关数据，效果优于流感灭活疫苗。

●癌症mRNA疫苗：

2023年7月，默沙东和美德纳联合宣布，双方联合研发的个性化癌症疫苗V940与PD-1抑制剂（Keytruda）联用，用于手术切除后、高风险（IIB期-IV期）黑色素瘤患者辅助治疗的关键3期临床试验正式启动。这是全球首款进入Ⅲ期临床试验的mRNA癌症疫苗。

此外，除了疫苗研发，更多前瞻领域在临床研究中不断探索、不断开辟新思路。

如蛋白质替代疗法、基因编辑、细胞疗法等，也是近年mRNA领域的主要发展方向。

❷

市场规模有望达281亿美元

投融资较为活跃

如此一来，潜在的市场空间极为广阔。根据中信证券研报测算，非新冠mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元——

mRNA预防性疫苗的市场渗透率为20%，对应规模101亿美元；

mRNA癌症疫苗的市场渗透率为0.5%，对应规模105亿美元；

mRNA蛋白替代疗法的市场渗透率为3%，对应规模66亿美元；

其他如过敏免疫治疗、基因编辑、医美等领域，对应市场规模9亿美元。

作为新兴技术，mRNA相关产品研发速度快、安全、高效、应用范围广，吸引了资本市场的目光。

仅在2021年，中国该领域的投资额已达到13.61亿美元。

其中，刚成立两年的艾博生物，一年内便完成了三轮融资，总计获得超11亿美元融资，成为当年全球融资额最高的公司，更以超7亿美元的单笔融资额，刷新了中国生物医药企业的纪录。

2022年，国内mRNA相关企业投融资有9起，涉及金额约2亿美元。

截止2023年8月底，国内高达14家企业获得融资，金额约3亿美元，主要集中于A轮及种子轮阶段。

深圳瑞吉生物完成亿元Pre-B轮融资，由老股东前海沃盈继续领投支持，包括红杉中国在内的其他原有股东全部继续跟投；

广州惠正奇医药于2023年6月进行了种子轮融资，投资方包括国聚创投、盈科资本、勤智资本、丹麓资本、开发区基金等；

今年近亿元Pre-A+轮融资的仁景生物，正专注于研发肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗药物及蛋白替代产品；

从获得投融资的企业情况来看，具有深厚技术积累、高效研发效率、核心竞争力的企业更易受资本青睐。

同时，mRNA 技术的活跃发展也将带动相关产业链市场发展。

比如近岸蛋白、诺维赞等上游mRNA疫苗原料供应商公司，东富龙、楚天科技等为代表的制药装备提供商。

❸

肿瘤、传染病是研发重点

国内已有全球首创靶点

目前全球mRNA疫苗和疗法市场主要有辉瑞、美德纳、拜恩泰科、葛兰素史克、第一三共等企业。阿斯利康、默克、礼来、赛诺菲等全球医药巨头也参与其中。

根据沙利文分析，全球mRNA药物进入临床管线的共有132个，研发主要集中在疫苗领域。除mRNA新冠疫苗紧急上市外，其他大多处于早期阶段。

从全球研发进展来看，美德纳拥有的mRNA疫苗研发管线最多，超过40条管线，其中超过20款产品进入临床试验阶段。其次为拜恩泰科，超过15款产品进入临床试验阶段。

管线布局上，主要集中在肿瘤和传染病领域。

目前，全球有几十项临床试验与mRNA癌症疫苗有关，涉及黑色素瘤、胰腺癌、结直肠癌等。在传染病方面，主要以流感疫苗为主，HIV、RSV疫苗也较为常见。

国内mRNA赛道主要企业有石药集团、圣诺医药、斯微生物、艾博生物、艾美疫苗、蓝鹊生物、沃森生物、康希诺等。

2023年3月，本土企业石药集团开发的新冠mRNA疫苗，成为国内首款获得紧急授权使用的mRNA疫苗产品。如今持续针对HPV病毒疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗等进行产能扩建；

艾博生物正在肿瘤领域不断推进基于mRNA的肿瘤免疫、肿瘤疫苗、蛋白替换疗法开发，其中一款编码细胞因子IL-12的mRNA药物产品已于6月获批新药临床试验申请；

沃森生物的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗目前处于临床前研究阶段；

康希诺正积极推进mRNA早期候选疫苗的研发工作；

远大医药提交了mRNA治疗性肿瘤疫苗ARC01的新药临床试验申请，治疗患有HPV-16阳性的晚期不可切除或复发/转移性实体瘤的患者；

嘉晨西海其治疗恶性实体瘤的JCXH-211产品于中山大学肿瘤防治中心完成中国I期临床试验的首例患者入组。

图源：壹图网

来自大湾区的有广州惠正奇医药、广州达冕生物、深圳深信生物、深圳新合生物、深圳瑞吉生物、深圳虹信生物、深圳近邻生物等企业。

2023年3月，新合生物提交了国内首个mRNA肿瘤新抗原疫苗XH101注射液的新药临床试验申请，获得国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。该靶点为全球首创靶点，作用于胃癌患者。

2023年12月，达冕生物宣布其呼吸道合胞病毒mRNA疗法疫苗RV-1770已获美国FDA新药临床试验批准，准备开展Ⅰ期临床研究试验。

国内市场方兴未艾。跨国巨头们，也将目光投向了中国。

2023年8月，科济药业与美德纳启动了一项合作，美德纳的一款mRNA癌症疫苗将与科济药业的CAR-T联用，以研究治疗胃癌、胰腺癌和其他特定消化系统肿瘤的潜在可能性。

同时，康希诺与阿斯利康签署合作协议，将向阿斯利康提供合同开发和生产服务，支持其mRNA疫苗项目。

湾区mRNA相关企业一览

企业	主营业务	融资
惠正奇医药（广州）	重点从事肿瘤及免疫领域mRNA创新药物（包括传染病疫苗）的研发，并搭建mRNA等高端技术平台	种子轮
艾码生物（广州）	专注于全球领先的第三代体内自组装外泌体递送RNA核酸药物技术	天使+轮数千万元
达冕生物（广州）	专注于mRNA疫苗以及新型药物创新研发，管线包括呼吸合胞病毒、带状疱疹病毒、流感病毒等感染性疾病疫苗、肿瘤疫苗以及蛋白替代治疗药物等方向。	A轮2700万美元
深信生物（深圳）	主要从事核酸药物的递送技术开发，在国际范围内为数不多掌握脂质纳米粒（LNP）底层技术	B轮1.2亿美元
虹信生物（深圳）	聚焦于妇科和泌尿系统肿瘤的治疗性mRNA创新药物研发，建立了mRNA 序列设计、mRNA 高效合成和LNP高效递送三大核心技术平台	数千万元天使+轮
新合生物（深圳）	依托AI技术打造RNA研发平台和创新药研究的高新技术企业	A+轮5亿元
瑞吉生物（深圳）	拥有全球自主知识产权的mRNA相关底层技术	Pre-B轮亿元
近邻生物（深圳）	拥有自主知识产权mRNA高通量合成平台以及mRNA递送技术	种子+轮数千万元

❹

攻克卡脖子难题

政策扶持扎实打好基础

2023年诺贝尔生理与医学奖的揭晓，让mRNA疗法再次成为焦点——

两位诺奖得主卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼，被表彰了在mRNA研究上的突破性发现，使mRNA技术在体内不被免疫细胞清除掉，并保存较长时间，成功翻译成有功能的蛋白质。

mRNA疗法想要成功商业化，修饰、序列设计、专利、递送技术等相关要素，都是需要解决的关键技术难题。

对于国内企业而言，虽然发展迅速，但成长时间短，在技术和专利的积累上仍需时间，面临着技术壁垒和产业链不完善等挑战。

产业链上游原材料方面

比如DNA质粒，国外龙头技术积累多年，形成一定壁垒，产能难以放大；脂质原料的生产步骤也很复杂，全球仅少数几家公司能够提供高纯度脂质。

递送技术方面

需要更先进的体内递送系统，除了靶向肝脏之外，如何将mRNA有效递送到实体器官，如心脏、肾脏、大脑和肺等，仍然具有挑战性。

面对技术差异，在递送载体LNP方面，国外研究得更早，实力也更强且专利覆盖范围面广。

靶点设计方面

癌症疫苗的制造比较困难，部分原因是，当人体细胞形成肿瘤时，通常没有像新冠病毒上的刺突蛋白那样明确的蛋白质靶标，而且肿瘤具有异质性，单一药物想要清除所有肿瘤细胞非常困难。对于艾滋病毒来说，找到良好靶标也存在难度。

此外，疫苗是mRNA技术最容易突破和应用方向，但mRNA技术成药机制就比较复杂。

但国内企业也在奋力追赶。比如深圳的深信生物，其自研的LNP出口海外；在mRNA序列方面，核苷单体化学修饰的专利也有不少在国外。

mRNA技术受到了广泛关注，国内也有不少政策支持——

《“十四五"规划和2035年远景目标纲要》指出：要紧跟疫苗技术发展趋势，基于应对新发、突发传染病需求，支持建设新型病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗、疫苗新佐剂和新型递送系统等技术平台，推动相关产品的开发和产业化。

《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）》指出：RNA类基因修饰系统属于非病毒载体类基因修饰系统的一种，以mRNA的制备工艺为例，该工艺一般采用DNA转录模板进行mRNA体外转录mRNA纯化等步骤、mRNA加帽、去磷酸化、DNA酶处理。

自2020 年获批紧急使用以来，数十亿人次使用了mRNA新冠疫苗，积累了一定的安全性数据。此次重回大众视野的mRNA，在治疗上带来了更多可能性。

下一个跑出来的mRNA产品是什么，拭目以待。

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